Células-tronco cerebrais transplantadas sobrevivem sem drogas anti-rejeição em camundongos
Em experimentos com camundongos, os pesquisadores da Johns Hopkins Medicine afirmam ter desenvolvido uma maneira de transplantar com sucesso certas células cerebrais protetoras sem a necessidade de medicamentos antirrejeição ao longo da vida.
A capacidade de transplantar com sucesso células saudáveis no cérebro sem a necessidade de medicamentos antirrejeição convencionais poderia avançar na busca de terapias que ajudem crianças nascidas com uma classe rara, mas devastadora, de doenças genéticas nas quais a mielina, o revestimento protetor em torno dos neurônios que as ajuda enviar mensagens, não se forma normalmente. Aproximadamente 1 de cada 100.000 crianças nascidas nos EUA terá uma dessas doenças, como a doença de Pelizaeus-Merzbacher. Esse distúrbio é caracterizado por bebês que faltam marcos do desenvolvimento, como sentar e andar, ter espasmos musculares involuntários e potencialmente sofrer paralisia parcial dos braços e pernas, tudo causado por uma mutação genética nos genes que formam a mielina.
Um grande obstáculo à nossa capacidade de substituir essas células defeituosas é o sistema imunológico dos mamíferos. O sistema imunológico funciona identificando rapidamente os tecidos "próprio" ou "não-próprio" e efetuando ataques para destruir invasores ou células "não-próprias". Embora benéfico ao combater bactérias ou vírus invasores, é um grande obstáculo para órgãos, tecidos ou células transplantados, que também são sinalizados para destruição. Os medicamentos antirrejeição tradicionais, que inibem generalizadamente o sistema imunológico, atuam para impedir a rejeição de tecidos, mas deixam os pacientes vulneráveis a infecções e outros efeitos colaterais. Sendo assim, os pacientes precisam manter o uso desses medicamentos indefinidamente.
Em uma tentativa de interromper a resposta imune sem os efeitos colaterais, a equipe da Johns Hopkins Medicine procurou maneiras de manipular as células T, a força de elite do sistema de combate a infecções que ataca invasores estrangeiros. Especificamente, Walczak e sua equipe se concentraram na série de "sinais co-estimulatórios", estímulos que as células T devem encontrar para iniciar um ataque.
"Esses sinais existem para ajudar a garantir que essas células do sistema imunológico não sejam desordenadas, atacando os tecidos saudáveis do próprio corpo", diz Gerald Brandacher, MD, professor de cirurgia plástica e reconstrutiva, diretor científico do Laboratório de Pesquisa em Alotransplante Vascularizado de Compostos da Johns Hopkins University School of Medicine e co-autor deste estudo.
A ideia, diz ele, era explorar as tendências naturais desses sinais co-estimulatórios como um meio de treinar o sistema imunológico para, eventualmente, aceitar células transplantadas como "próprias" permanentemente.
A ideia, diz ele, era explorar as tendências naturais desses sinais co-estimulatórios como um meio de treinar o sistema imunológico para, eventualmente, aceitar células transplantadas como "próprias" permanentemente.
Para fazer isso, os investigadores usaram dois anticorpos, anti-CTLA4 e anti-CD154, que impedem as células T de iniciar um ataque. Isso porque o "sinal de ataque" deixa de acontecer ao encontrar partículas estranhas na superfície da célula T, que não reconhecem a célula-alvo como "estrangeira". Essa combinação já foi usada com sucesso para bloquear a rejeição de transplantes de órgãos sólidos em animais, mas ainda não havia sido testada para transplantes de células para reparar mielina no cérebro, diz Walczak.
Em um conjunto importante de experimentos, Walczak e sua equipe injetaram no cérebro de ratos células cerebrais protetoras, chamadas de células gliais, que produzem a bainha de mielina que circunda os neurônios. Essas células específicas foram geneticamente modificadas para brilhar, para que os pesquisadores pudessem ficar de olho nelas.
Os pesquisadores então transplantaram as células da glia em três tipos de camundongos: camundongos geneticamente modificados para não formar as células da glia que criam a bainha de mielina, camundongos normais e camundongos criados para serem incapazes de montar uma resposta imune.
Em seguida, os pesquisadores usaram os anticorpos para bloquear uma resposta imune, interrompendo o tratamento após seis dias.
A cada dia, os pesquisadores usavam uma câmera especializada que podia detectar as células brilhantes e capturar imagens dos cérebros dos ratos, procurando a presença ou ausência relativa das células gliais transplantadas. As células transplantadas em camundongos normais sem o tratamento com anticorpos começaram a desaparecer imediatamente, e seu brilho não era mais detectado pela câmera no dia 21.
A cada dia, os pesquisadores usavam uma câmera especializada que podia detectar as células brilhantes e capturar imagens dos cérebros dos ratos, procurando a presença ou ausência relativa das células gliais transplantadas. As células transplantadas em camundongos normais sem o tratamento com anticorpos começaram a desaparecer imediatamente, e seu brilho não era mais detectado pela câmera no dia 21.
Os camundongos que receberam o tratamento com anticorpo mantiveram níveis significativos de células gliais transplantadas por mais de 203 dias, mostrando que não foram mortos pelas células T do camundongo, mesmo na ausência de tratamento.
"O fato de qualquer brilho permanecer nos mostrou que as células sobreviveram ao transplante, mesmo muito tempo depois de interromper o tratamento", diz Shen Li, M.D., principal autor do estudo. "Nós interpretamos esse resultado como um sucesso ao bloquear seletivamente as células T do sistema imunológico de matar as células transplantadas".
O próximo passo foi verificar se as células gliais transplantadas sobreviveram o suficiente para fazer o que as células gliais normalmente fazem no cérebro - criar a bainha de mielina. Para fazer isso, os pesquisadores procuraram as principais diferenças estruturais entre os cérebros de ratos com células gliais prósperas e os que não tinham, usando imagens de ressonância magnética. Nas imagens, os pesquisadores viram que as células nos animais tratados estavam de fato preenchendo as partes apropriadas do cérebro.
Seus resultados confirmaram que as células transplantadas foram capazes de prosperar e assumir sua função normal de proteger os neurônios no cérebro, concretizando o sucesso do transplante de maneira efetiva.
"O fato de qualquer brilho permanecer nos mostrou que as células sobreviveram ao transplante, mesmo muito tempo depois de interromper o tratamento", diz Shen Li, M.D., principal autor do estudo. "Nós interpretamos esse resultado como um sucesso ao bloquear seletivamente as células T do sistema imunológico de matar as células transplantadas".
O próximo passo foi verificar se as células gliais transplantadas sobreviveram o suficiente para fazer o que as células gliais normalmente fazem no cérebro - criar a bainha de mielina. Para fazer isso, os pesquisadores procuraram as principais diferenças estruturais entre os cérebros de ratos com células gliais prósperas e os que não tinham, usando imagens de ressonância magnética. Nas imagens, os pesquisadores viram que as células nos animais tratados estavam de fato preenchendo as partes apropriadas do cérebro.
Seus resultados confirmaram que as células transplantadas foram capazes de prosperar e assumir sua função normal de proteger os neurônios no cérebro, concretizando o sucesso do transplante de maneira efetiva.
https://www.sciencedaily.com/releases/2019/09/190916092109.htm
Acesso em setembro de 2019
Referências:
- Shen Li, Byoung Chol Oh, Chengyan Chu, Antje Arnold, Anna Jablonska, Georg J Furtmüller, Hua-Min Qin, Johannes Boltze, Tim Magnus, Peter Ludewig, Mirosław Janowski, Gerald Brandacher, Piotr Walczak. Induction of immunological tolerance to myelinogenic glial-restricted progenitor allografts. Brain, 2019 DOI: 10.1093/brain/awz275
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